Rusto-hiushypoplasia - vaikea kasvuhäiriö ja paljon muuta

Lääketieteellinen Aikakauskirja Duodecim
2011;127(3):273-9
Mervi Taskinen ja Outi Mäkitie
Harvinaiset sairaudet

Rusto-hiushypoplasia - vaikea kasvuhäiriö ja paljon muuta

Rusto-hiushypoplasia on virheellisen RNA-molekyylin aiheuttama monielinsairaus, johon liittyy vaikean kasvuhäiriön lisäksi immuunivaje, hematologisia ongelmia ja lisääntynyt syöpäriski. Immuunivajeen yhteydessä hengitystietulehdukset ovat tavallisia, ja osa potilaista tarvitsee immunoglobuliinikorvaushoitoa aina aikuisiälle. Infektioista vesirokko on usein vaikeaoireinen, ja viruslääkitys tulee aloittaa herkästi. Non-Hodgkin-lymfooma ja basaliooma ovat rusto-hiushypoplasiaa potevien tavallisimpia pahanlaatuisia sairauksia; molempien esiintyvyys on moninkertainen muuhun väestöön verrattuna. Asiantuntemus on tarpeen määritettäessä ja hoidettaessa rusto-hiushypoplasiaan kuten muihinkin harvinaisiin geneettisiin sairauksiin liittyviä terveysongelmia.

Cartilage-hair hypoplasia (CHH) is an autosomal recessive metaphyseal chondrodysplasia caused by mutations in the RMRP gene encoding the RNA component of a mitochondrial ribonuclease complex. CHH is particularly prevalent among the Old Order Amish and the Finns. CHH is characterized by severe short-limbed short stature, sparse hair, defective immunity involving both cellular and humoral components, and defective erytropoiesis. Cancer incidence is 7-fold higher in patients with CHH as compared with the normal population. Especially non-Hodgkin lymphoma and basal cell carcinoma are frequent. Patients with CHH need close follow-up also in adulthood.

Kun "kliinisen genetiikan isä" Victor McKusick 1960-luvulla aloitti perinnöllisten sairauksien tutkimisen Pennsylvanian aamilaisten (Old Order Amish) keskuudessa, hän valitsi ensimmäiseksi tutkimuskohteekseen lyhytkasvuisuuden, se kun oli helppo tunnistaa ilman erityisiä laboratorio- tai röntgentutkimuksia. McKusick työryhmineen löysikin useita perheitä, joissa esiintyi vaikeaa lyhytkasvuisuutta. Tunnistetuista kasvuhäiriöistä toinen oli Ellis-van Creveldin oireyhtymä, joka oli jo aiemmin kuvattu. Toinen kasvuhäiriö oli entuudestaan tuntematon. Se sai keskeisten piirteittensä perusteella nimekseen rusto-hiushypoplasia (RHH): potilailla oli vaikean kasvuhäiriön lisäksi hennot hiukset (McKusick ym. 1965). RHH tunnetaan myös nimellä metaphyseal dysplasia, McKusick type (MIM #250250).

Ensimmäiset suomalaiset potilaat kuvattiin tämän lehden palstoilla 1972 (Visakorpi ja Rapola sekä Perheentupa) ja pian kävi ilmeiseksi, että sairaus on osa suomalaista tautiperintöä. RHH:n esiintyvyys Suomessa on 1:23 000 vastasyntynyttä (Mäkitie ja Kaitila 1993), eli vuosittain syntyy 2-3 RHH-lasta. Kaikkiaan RHH-potilaita on maassamme diagnosoitu yli 150. Aamilaisten keskuudessa potilaiden määräksi on arvioitu yli 200. Muualta maailmasta on kuvattu vain yksittäisiä potilaita (Ridanpää ym. 2002).

Genetiikka

RHH on peittyvästi periytyvä sairaus, joka aiheutuu mutaatiosta kromosomissa 9p13 sijaitsevassa RMRP-geenissä (ribonuclease mitochondrial RNA processing). Geeni on pienestä koostaan (265 emästä) huolimatta hyvin mielenkiintoinen: se koodaa proteiinin sijaan RNA-molekyyliä, joka on osa mitokondriaalista endoribonukleaasikompleksia (Ridanpää ym. 2001, 2003). Entsyymikompleksi osallistuu mm. mitokondriaalisen RNA:n prosessointiin ja solunjakautumisen säätelyyn (Ridanpää ym. 2001). Geenivirheen tunnistamisesta huolimatta RHH:n patogeneesi tunnetaan vielä puutteellisesti.

Kuva 1. A) Rusto-hiushypoplasiapotilaiden isoisovanhempien syntymäpaikat (107 potilasta, 83 perhettä) osoittavat huomattavan kertymän Etelä-Pohjanmaan alueelle, jossa RMRP-geenivirheen kantajataajuus on suurin (Ridanpää M ym. 2002). B) RNaasi-MRP-kompleksi koostuu RMRP-geenin koodittamasta RNA-ketjusta ja useista proteiiniyksiköistä Rpp20, hPop 5 ym. RHH-potilailla yleisin RMRP-mutaatio sijaitsee RNA-molekyylin emäksessä 70, jossa adeniini on muuttunut guaniiniksi (nuoli) (Welting ym. 2004).

RMRP-geenistä tunnetaan kaksi valtamutaatiota, joista 70A>G kattaa yli 90 % suomalaisten potilaiden mutaatioista, ja suurin osa potilaista on homotsygootteja mutaation suhteen. Tämä on myös maailmalla yleisin RMRP-mutaatio. Toinen valtamutaatioista, 262G>T, on selvästi harvinaisempi. Lisäksi geenissä ja sen promoottorialueella on tunnistettu lukuisia muita pistemutaatioita, insertioita ja deleetioita (Ridanpää ym. 2002, Bonafé ym. 2005). On mielenkiintoista, että myös aamilaisista RHH-potilaista valtaosa on homotsygootteja 70A>G-mutaation suhteen.

Kliininen kuva

Luusto. RHH:n keskeisin kliininen piirre on vaikea sikiöaikana alkava kasvuhäiriö, joka johtaa epäsuhtaiseen kasvuun ja pieneen aikuispituuteen. Raajojen kasvu on häiriintynyt enemmän kuin selän kasvu, minkä seurauksena sylimitta on pieni ja istumakorkeus suurentunut; pää on pituuteen nähden kookas. Aikuispituus on noin 110-140 cm. Myös kylkiluiden kasvu on häiriintynyt ja rintakehä voi olla pieni. Tautiin ei yleensä lapsuusiällä liity vaikeita nivelten ongelmia tai virheasentoja, eikä erityisiä lastoja tai ortooseja tarvita. Alaraajoissa oleva varusvirheasento vaatii vain harvoin leikkaushoitoa. Luuston röntgenkuvissa nähdään pitkien luiden ja kylkiluiden metafyysialueille tunnusomaiset muutokset.

Kuva 2. Rusto-hiushypoplasian tunnusomaiset kliiniset piirteet ovat vaikea, etenkin raajojen proksimaaliosiin painottuva kasvuhäiriö ja vaihtelevanasteinen hiusten hypoplasia (A–C). Lisäongelmina voivat esiintyä toistuvia punasolusiirtoja vaativa anemia ja hypogammaglobulinemia (A) tai leikkaushoitoa vaativa Hirschsprungin tauti (B). Lasten iät: A = 3 v, B = 8 v, C = 5 v. Taustaruudukon yksi ruutu = 10 cm.
Kuva 3. Suomalaisten rusto-hiushypoplasiapotilaiden kasvutietojen pohjalta laaditut kasvukäyrät (Mäkitie ym. 1992a, Mäkitie 1993). Värillinen alue kuvaa normaalikasvua (pojat = sininen, tytöt = punainen).
Kuva 4. Rusto-hiushypoplasialle tunnusomaiset radiologiset löydökset alaraajoissa neljän kuukauden (A) ja viiden vuoden (B) iässä. Pitkät luut ovat lyhyet ja kömpelösti muotoutuneet. Metafyysialueet ovat normaalia leveämmät ja epäsäännölliset. Muutokset ovat suurimmat polvissa ja selvästi vähäisemmät lonkkien alueella. Myös nilkkojen (C, potilas kolmivuotias) sekä ranteiden ja käden (D, potilas seitsenvuotias) alueella nähdään metafyysimuutokset.

Hiukset. Toinen keskeinen piirre on hiusten hentous ja hidas kasvu, jopa täydellinen kaljuus. Noin 10 %:lla hiukset ovat kuitenkin normaalit.

Suolisto. Noin 10 %:lla RHH:hon liittyy Hirschsprungin tauti, yleensä jo imeväisiässä ummetuksena ilmenevä suolen hermotuksen häiriö. Se on tavallisempi pojilla ja tavallisesti yhdistyy muutenkin vaikeampaan RHH:hon. RHH-potilailla tauti on usein hankalahoitoinen: enterokoliittien ja sepsisten riski sekä kuolleisuus ovat suuremmat kuin muilla Hirschsprungin tautia sairastavilla.

Immunologiset piirteet. RHH on myös primaari immuunivajesairaus. Immuunivajeen vaikeusaste vaihtelee huomattavasti, ja noin puolella potilaista on kliinisten infektioiden määrä lisääntynyt (Mäkitie ym. 1998). Immuunivaje liittyy ensisijaisesti soluvälitteiseen immuunivasteeseen ja voidaan laboratoriokokein todeta lähes kaikilla potilailla. Lymfopenia on tavallista (Ranki ym. 1978, Mäkitie ym. 1998). Vasta-ainevälitteiselle immuunivasteen häiriölle, joka todetaan noin kolmasosalla potilaista, ovat tyypillisiä seerumin pieni IgA- tai IgG-pitoisuus tai IgG-alaluokkapuutokset (Mäkitie ym. 2000). Ensimmäisinä ikävuosina korvatulehdukset ja muut ylähengitystieinfektiot ovat tavallisia. Myöhemmällä iällä voi esiintyä toistuvia sinuiitteja ja keuhkokuumeita. Bronkiektasioita on todettu pienellä osalla potilaista ja yleensä kombinoituneeseen immuunivajeeseen liittyvänä (Toiviainen-Salo ym. 2008). Osa potilaista tarvitsee säännöllisen immunoglobuliinisubstituution, mikäli he sairastavat toistuvasti hankalia infektioita ja heillä on todettu vasta-ainevälitteinen immuunivaje. Vesirokko saattaa olla erityisen vaikeaoireinen. RHH-potilaan vesirokkoon tuleekin aina suhtautua vakavasti ja aloittaa herkästi viruslääkitys. Vesirokkokontaktien yhteydessä suositellaan profylaktista zosterhyperimmunoglobuliinia (72 tunnin kuluessa kontaktista) tai asikloviirilääkitystä. Vesirokkorokotteen käytöstä ei ole kokemusta ja toistaiseksi käyttöä ei suositella. Soluvälitteisen immuunipuutoksen vuoksi RHH-potilaille ei anneta eläviä, heikennettyjä rokotteita (MPR, keltakuume, lavantauti, kolera).

Kuva 5. Rusto-hiushypoplasiaa potevan lapsen huono kasvu ja hidas painonnousu eivät aina johdu pelkästä luustodysplasiasta, vaan kasvua voivat lisäksi hidastaa esimerkiksi pitkittynyt suolistotulehdus, imeytymishäiriö ja hypogammaglobulinemia, kuten tällä potilaalla kuukauden (A) ja puolen vuoden (B) iässä.

RHH on myös hematologinen sairaus

Jopa puolella RHH-potilaista todetaan anemia lapsuusiällä (Mäkitie ym. 1992b). Tyypillisesti anemia ilmenee imeväisiässä, on lievä ja korjaantuu itsestään ensimmäisten kahden ikävuoden aikana. Vaikeimmillaan anemia voi kuitenkin vaatia säännöllisiä, usein muutaman viikon välein annettavia punasolusiirtoja, jotta hemoglobiinipitoisuus saadaan pidettyä kasvun ja kehityksen edellyttämällä tasolla (Williams ym. 2005).

RHH-potilaiden anemia muistuttaa Diamond-Blackfanin anemiaa, joka on luuytimen punasolutuotannon perinnöllinen häiriö. Verenkuvassa punasolut ovat makrosytaarisia ja nuorten punasolujen, retikulosyyttien, määrä on vähäinen (Mäkitie ym. 1992b). Yleensä valkosolujen ja verihiutaleiden määrä on normaali. Immuunipuutoksen yhteydessä lymfopenia on tavallinen löydös. Anemiaa sairastavien RHH-potilaiden luuytimessä punasolutuotanto on niukka tai jopa puuttuu kokonaan. Anemian syntymekanismi on toistaiseksi avoin. Häiriö punasolulinjan kantasolujen tasolla soluproliferaatiota ja kypsymistä säätelevissä mekanismeissa on mahdollinen ja jopa todennäköinen, sillä luuytimen kantasolujen viljelyssä punasolulinjan kantasolujen kasvu on niukkaa (Juvonen ym. 1995). Ribosomien toimintahäiriöllä sinänsä saattaa olla merkitys anemian patogeneesissä (Narla ja Ebert 2010).

Osalla RHH-potilaista varhaislapsuudessa todettu anemia jatkuu pitkälle kouluikään ja murrosikään, jopa aikuisuuteen asti (Williams ym. 2005). Toistuvat punasolusiirrot johtavat ylimääräisen raudan kertymiseen elimistöön. Ilman raudan asianmukaista sitomista rautakertymä altistaa elinvaurioille ja seurannaissairauksille, kuten viivästyneelle murrosiän kehitykselle, sydämen vajaatoiminnalle ja diabetekselle (Schafer ym. 1981).

Lisääntynyt syöpäriski

Kliinisessä seurannassa RHH-potilaiden elinikä on todettu muuhun väestöön verrattuna lyhentyneeksi (Mäkitie ym. 2001). Tämä johtuu erityisesti vaikeista infektioista, mutta myös lisääntynyt alttius pahanlaatuisille kasvaimille selittää asiaa osittain (Mäkitie ym. 1999). Suomen syöpärekisterin ilmoitusten perusteella on ollut mahdollista selvittää havainnon paikkansapitävyyttä pitemmän seuranta-ajan jälkeen. Keräsimme tiedot Suomen koko RHH-potilaiden kohortista 40 seurantavuoden ajalta (Taskinen ym. 2008). Kattavan aineiston kerääminen oli mahdollista, sillä syöpädiagnoosit on Suomessa rekisteröity systemaattisesti vuodesta 1952 lähtien ja rekisterin kattavuus on 99 %. RHH-kohortissa tehtyjen syöpädiagnoosien määrää verrattiin muun väestön syöpätapausten määrään (odotusarvo) sekä syöpien kokonaismäärän että yksittäisten diagnoosien osalta.

RHH-potilaita oli diagnosoitu tutkimusajankohtana kaikkiaan 123. Keskimääräinen seuranta-aika oli 19 vuotta ja tarkastelimme kokonaisuudessaan 2 365 henkilövuoden seurantaa. Tänä aikana RHH-kohortissa oli ilmoitettu 14 syöpätapausta. Odotusarvo muun väestön osalta oli kaksi tapausta vastaavana aikana. Tutkimusartikkelin julkaisemisen jälkeen on tehty vielä yksi uusi lymfoomadiagnoosi. Syöpätapausten ilmaantuvuus oli siis seitsenkertainen muuhun väestöön nähden. Yleisin syöpädiagnoosi oli non-Hodgkin-lymfooma, jonka ilmaantuvuus oli 90-kertainen muuhun väestöön verrattuna (Taskinen ym. 2008). Pääosa syövistä todettiin nuorilla aikuisilla. Miesten ja naisten välillä ei ollut eroa esiintyvyydessä. Taudinkuva oli monella potilaalla varsin aggressiivinen ja johti kuolemaan hoidon varhaisessa vaiheessa. RHH-potilaiden vanhemmilla ja sisaruksilla ei todettu lisääntynyttä syöpäriskiä.

Kuva 6. 123 suomalaisen potilaan seurannan perusteella tehty Kaplan–Meierin estimaatti syöpätapauksille (basalioomat suljettu pois): syövän todennäköisyys 65 vuoden ikään mennessä on 41 % (Taskinen ym. 2008). Potilaiden seuranta-ajat on merkitty käyrään pystyviivoin.

RHH-potilaskohortissa diagnosoitiin lisäksi 40 vuoden seuranta-aikana kymmenen ihon paikallista basalioomaa, mikä on selvästi suurempi määrä kuin odotusarvo. RHH-potilaan riski saada basaliooma on yli 30-kertainen muuhun väestöön verrattuna (Taskinen ym. 2008).

Toistaiseksi ei tiedetä varmasti, millä mekanismilla RHH-potilaiden syöpäriski välittyy. RHH:hon liittyvällä immuunivajeella lienee osuutta tapahtumaketjussa. Moneen muuhunkin immuunivajeoireyhtymään liittyy lisääntynyt riski saada pahanlaatuinen kasvain. RHH:ssa virheellinen perintötekijä (RMRP-geeni) osallistuu solujen jakautumisen ja kasvun säätelyyn. Jakautumisen kontrollointiin osallistuvien ribosomaalisten geenien virheellinen toiminta voi hyvinkin myötävaikuttaa syövän kehittymiseen. Ribosomien toimintahäiriö saattaa RHH:ssa kuten myös joissakin muissa ribosomaalisissa sairauksissa olla osa syövän patogeneesiä (Narla ja Ebert 2010).

Seuranta

Koska RHH on monimuotoinen sairaus, seurantaan kuuluu paljon muutakin kuin pelkkä kasvun tarkkailu. Usein tarvitaan moniammatillinen ja useita eri erikoisaloja edustava tiimi varmistamaan potilaan paras mahdollinen hoito. Lapsuusiällä seurannan tiheys määräytyy liitännäisongelmien perusteella, mutta vähäoireisillekin lapsille suosittelemme arviota yliopistosairaalan lastentautien yksikössä 1-2 kertaa vuodessa. Hoitoa ja harvajaksoista seurantaa on pyritty keskittämään valtakunnallisesti HYKS:n lasten ja nuorten sairaalan metaboliselle luustovastaanotolle.

RHH-potilaat tarvitsevat huolellista seurantaa myös lapsuusiän jälkeen. Immuunivajeen ja elimistön ylimääräisen rautakertymän hoito sekä pahanlaatuisten kasvainten varhainen diagnostiikka edellyttävät kokonaisvaltaista otetta RHH-potilaiden ongelmiin. Lapsuudessa alkaneiden ja aikuisiälle jatkuvien ongelmien hoidon jakaminen moneen yksikköön asettaa asiantuntijoille huomattavia haasteita. Tarvitsemme uutta ajattelua: pienen potilasryhmän suurin ongelma on kyseinen harvinainen geneettinen sairaus ja sen hoito. Ei se, onko kyseessä lapsi vai aikuinen. Sairaanhoitoalueiden raja-aitojen madaltuminen voi tässä suhteessa tarjota uusia mahdollisuuksia.

Lopuksi

Professori Vicktor McKusickin ensimmäisestä retkestä aamilaisten ja RHH-potilaiden pariin on kulunut puoli vuosisataa. Sinä aikana taudista on opittu paljon. Pelkän kasvuhäiriön sijaan tauti on uuden tiedon valossa muuttunut todelliseksi monielinsairaudeksi, jossa pieni mutta ilmeisesti äärimmäisen keskeinen RNA-molekyyli vaikuttaa virheellisenä lukuisien eri elinjärjestelmien toimintaan. Vaikka kasvuhäiriö hankaloittaa monin tavoin potilaiden jokapäiväistä elämää ja psykososiaalista sopeutumista yhteiskuntaan, RHH:n muut ongelmat - immuunivaje, hematologiset ongelmat ja lisääntynyt syöpäriski - ovat kuitenkin yleensä merkittävämpiä elämänlaadun ja eliniänennusteen kannalta. Jatkotutkimukset ovat edelleen tarpeen sairauden patogeneesin ja piirteiden selvittämiseksi. Harvinaisen ja haastavan sairauden hoito tulisi keskittää asiantunteviin keskuksiin, myös aikuispotilaiden osalta.

SIDONNAISUUDET
Kirjoittajilla ei ole sidonnaisuuksia
MERVI TASKINEN, dosentti
OUTI MÄKITIE, dosentti
HYKS:n lasten ja nuorten sairaala
PL 281, 00290 HUS

Lähetä artikkeli

Arvioi artikkeli:
(Arvioi artikkeli klikkaamalla oheisia tähtiä)

Cartilage-hair hypoplasia (CHH) is an autosomal recessive metaphyseal chondrodysplasia caused by mutations in the RMRP gene encoding the RNA component of a mitochondrial ribonuclease complex. CHH is particularly prevalent among the Old Order Amish and the Finns. CHH is characterized by severe short-limbed short stature, sparse hair, defective immunity involving both cellular and humoral components, and defective erytropoiesis. Cancer incidence is 7-fold higher in patients with CHH as compared with the normal population. Especially non-Hodgkin lymphoma and basal cell carcinoma are frequent. Patients with CHH need close follow-up also in adulthood.

  1. Bonafé L, Dermitzakis ET, Unger S, ym. Evolutionary comparison provides evidence for pathogenicity of RMRP mutations. PLoS Genet 2005;1:e47.
  2. Juvonen E, Mäkitie O, Mäkipernaa A, Ruutu T, Kaitila I, Rajantie J. Defective in-vitro colony formation of haematopoietic progenitors in patients with cartilage-hair hypoplasia and history of anaemia. Eur J Pediatr 1995;154:30-4.
  3. McKusick VA, Eldrige R, Hostetler JA, Egeland JA. Dwarfism in the Amish II. Cartilage-hair hypoplasia. Bull Johns Hopkins Hosp 1965;116:285-326.
  4. Mäkitie O, Perheentupa J, Kaitila I. Growth in cartilage-hair hypoplasia. Pediatr Res 1992(a);31:176-80.
  5. Mäkitie O, Rajantie J, Kaitila I. Anemia and macrocytosis-unrecognized features in cartilage-hair hypoplasia. Acta Paediatr 1992(b);81:1030-4.
  6. Mäkitie O. Rusto-hiushypoplasia - suomalainen kasvuhäiriö. Duodecim 1993;109:1638-46.
  7. Mäkitie O, Kaitila I. Cartilage-hair hypoplasia - clinical manifestations in 108 Finnish patients. Eur J Pediatr 1993;152:211-7.
  8. Mäkitie O, Kaitila I, Savilahti E. Susceptibility to infections and in vitro immune functions in cartilage-hair hypoplasia. Eur J Pediatr 1998;157:816-20.
  9. Mäkitie O, Pukkala E, Teppo L, Kaitila I. Increased incidence of cancer in patients with cartilage-hair hypoplasia. J Pediatr 1999;134:315-8.
  10. Mäkitie O, Kaitila I, Savilahti E. Deficiency of humoral immunity in cartilage-hair hypoplasia. J Pediatr 2000; 137:487-92.
  11. Mäkitie O, Pukkala E, Kaitila I. Increased mortality in cartilage-hair hypoplasia. Arch Dis Child 2001;84:65-7.
  12. Narla A, Ebert BJ. Ribosomopathies: human disorders of ribosome dysfunction. Blood 2010;115:3196-205.
  13. Perheentupa J. Kolme periytyvää kasvuhäiriötä. Duodecim 1972;88:60-71.
  14. Ranki A, Perheentupa J, Andersson LC, Häyry P. In vitro T and B cell reactivity in cartilage-hair-hypoplasia. Clin Exp Immunol 1978;32:352-60.
  15. Ridanpää M, van Eenennaam H, Pelin K, ym. Mutations in the RNA component of RNase MRP cause a pleiotropic human disease, cartilage-hair hypoplasia. Cell 2001;104:195-203.
  16. Ridanpää M, Sistonen P, Rockas S, Rimoin DL, Mäkitie O, Kaitila IR. Worldwide mutation spectrum in cartilage-hair hypoplasia: ancient founder origin of the major70A–>G mutation of the untranslated RMRP. Eur J Hum Gen 2002;10:439-47.
  17. Ridanpää M, Jain P, McKusick VA, Francomano CA, Kaitila I. The major mutation in the RMRP gene causing CHH among the Amish is the same as that found in most Finnish cases. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet 2003;121:81-3.
  18. Schafer Ai, Cheron RG, Dhuly R, ym. Clinical consequences of acquired transfusional iron overload in adults. N Engl J Med 1981;304:319-24.
  19. Taskinen M, Ranki AM, Pukkala E, Jeskanen L, Kaitila I, Mäkitie O. Extended follow-up of the Finnish cartilage-hair hypoplasia cohort confirms high incidence of non-Hodgkin lymphoma and basal cell carcinoma. Am J Med Genet A 2008;146A:2370-5.
  20. Toiviainen-Salo S, Kajosaari M, Piilonen A, Mäkitie O. Patients with cartilage-hair hypoplasia have an increased risk for bronchiectasis. J Pediatr 2008;152:422-8.
  21. Visakorpi JK, Rapola J. Kliinispatologinen kokousselostus IV. Lapsen lyhytraajaisuus ja krooninen ripuli. Duodecim 1972;88:1429-42.
  22. Welting TJ, van Venrooij WJ, Pruijn GJ, ym. Mutual interactions between subunits of the human RNase MRP ribonucleoprotein complex. Nucleic Acids Res 2004;32:2138-46.
  23. Williams MS, Ettinger RS, Hermanns P, ym. The natural history of severe anemia in cartilage-hair hypoplasia. Am J Med Genet A 2005;138:35-40.